به منظور بهبود انتقال داروها از طریق پوست فناوری های متنوع شیمیایی و فیزیکی ابداع شده اند. یک نمونه از این فناوری ها بکارگیری نانوذرات در دارورسانی است. برای بهینه سازی دارورسانی می بایست ابتدا با فیزیولوژی پوست آشنا شد و روش هایی را که متناسب با سلول های این ساختار گسترده بر بدن است، استفاده نمود. با توجه به اندازه بسیار کوچک راه های ورود ترکیبات به پوست (کمتر از 10 نانومتر)، برای تهیه فرمولاسیون های نانوذرات باید از ترکیباتی استفاده شود که بتوانند به ورود مواد به لایه های عمیق تر پوست کمک کنند. ترکیباتی مانند سورفاکتانتها در فرمولاسیون نانوذرات به عنوان عاملی برای بهینه سازی جذب مواد از خلال پوست شناخته شده اند. به همین دلیل است که در ساختمان بیشتر نانوذراتی که قابلیت مصرف موضعی یافته اند (مانند نانوذرات لیپیدی و نانوذرات پلیمری)، از سورفاکتانت ها استفاده شده است.
1- مزایای دارورسانی موضعی از طریق پوست
پوست انسان تمام سطح بدن را می پوشاند و باعث ایجاد تماس بین محیط اطراف و بدن میشود. این سطح وسیع به راحتی قابل دسترسی است و در نتیجه بهعنوان یک راه آسان و غیر تهاجمی برای دارورسانی انتخاب میشود. دارورسانی موضعی از سطح پوست نسبت به سایر راه ها مزایای زیادی دارد از جمله امکان استفاده از غلظت بالای دارو بر روی پوست، کاهش استفادهی سیستمیک از دارو و به دنبال آن کاهش عوارض جانبی، امکان حضور طولانیمدت دارو بر سطح و کاهش دفعات مصرف به ویژه برای داروهایی با نیمه عمر کوتاه، آسان و بدون درد بودن مصرف و افزایش همراهی بیمار [1].
با وجود این مزایا پوست فقط توانسته است کمتر از ده داروی موجود را به روش سیستمی انتقال دهد. زیرا پوست انسان برای اغلب داروها نفوذناپذیر است. برای رفع این مشکل راهکارهای مختلفی استفاده میشود که در ادامه به آنها اشاره می گردد [1].
2- لایه های پوست
پوست از سه لایه اصلی تشکیل شده است (شکل 1):
• اپیدرم غیر زنده یا لایه شاخی
سد اصلی نفوذ داروها که باعث محافظت پوست انسان در برابر خروج رطوبت و ورود ترکیبات سمی و میکروارگانیسم ها نیز می شود، لایه شاخی (horny layer) پوست است که ضخامتی حدود 8-5 میکرومتر دارد. این لایه از کورنئوسیت ها (corneocytes) در داخل ماتریکسی از لیپید بین سلولی تشکیل شده است. این ساختار را به دیواری آجری (که آجرها همان کورنئوسیت ها و سیمان آن لیپیدها هستند)، تشبیه می کنند. لایه شاخی میزان آب بسیار کمتری در مقایسه با لایه های زیرین پوست دارد.
اگرچه کورنئوسیت ها 85% ساختار لایه شاخی را شامل میشوند اما 15% دیگر یعنی لیپیدها از اهمیت بیشتری برخوردارند و نقش سد را در برابر ورود مواد به ویژه ترکیبات آبدوست به پوست ایفا می نمایند [2و1].
شکل 1- ساختار پوست و لایه های آن [2]
• اپیدرم زنده
در زیر لایه شاخی، لایه اپیدرم (با ضخامت 100- 50 میکرومتر) قرار میگیرد. این لایه از سلولهای کراتینوسیتی (keratinocytes) تشکیل شده است. سلولهای این لایه هرچه به سطح پوست حرکت کنند ویژگیهای سلولهای لایهی شاخی را بدست میآورند [2و1].
• درم
در زیر اپیدرم لایه درم با ضخامت 2-1 میلیمتر قرار دارد. در این لایه از پوست عروق خونی، اعصاب، غدد عرق و فولیکول های مو موجود هستند که در انتقال موادی نظیر داروها و مواد مغذی به داخل خون و بافت های زیرین پوست دخیل میباشند [2و1].
3- ویژگیهای ذرات مناسب برای عبور از پوست
داروهای بکار برده شده روی پوست به دو منظور استفاده میشوند: گاه هدف، درمان موضعی بیماری¬های پوستی است که در این مورد باید دارو بر سطوح خارجی پوست نفوذ کند تا به محل اثر خود برسد. در چنین حالتی جذب سیستمی ناچیز و یا صفر است. در مقابل برخی مواقع هدف، رسیدن دارو به جریان خون است. برای این منظور دارو باید به درم برسد تا از این طریق به عروق خونی راه یابد [1].
برای عبور از پوست، ترکیبات باید وزنی حدود 0.6 کیلودالتون، حلالیت مناسب در روغن و آب و غلظت بالا داشته باشند. ضریب توزیع ترکیبات نیز باید بین 1 تا 3 باشد تا بهترین نفوذ را در داخل پوست نشان دهند [3].
4- مکانیسمهای عبور ذرات از پوست
در شرایط طبیعی سه راه برای جذب مواد از پوست وجود دارد:
از درون سلول ها (transcellular)
از بین سلول ها (intercellular (paracellular))
و از خلال ضمائم پوست (transappendageal) (شکل 2).
راه عبور از خلال ضمائم شامل انتقال دارو از غدد عرقی (sweat glands) و یا فولیکول های مو و غدد سباسه است. به این راه ها مسیرهای انحرافی یا میانبر (shunt) نیز میگویند زیرا دیگر نیازی به عبور از مسیرهای معمولی پوست نیست. البته مسیرهای ضمائم پوست چندان اهمیتی ندارند زیرا حدود 0.1% کل سطح پوست را شامل میشوند. در نتیجه، عبور اغلب ترکیبات از مسیرهای سلولی انجام میپذیرد. راه عمده نفوذ، از طریق روش intercellular است. از این رو روش های بهبود دارورسانی نیز بیشتر بر این روش انتقال متکی هستند [1].
شکل 2- راه های عبور ذرات از پوست [1]
5- راهکارهای غلبه بر سد پوست
در طی سالهای گذشته محققان راهکارهای متعددی را برای بهبود عبور داروها از پوست ارائه نموده اند:
• روش های فیزیکی
Iontophoresis: شامل استفاده از جریان ضعیف درون یک الکترود است که در تماس با پوست قرار دارد و موجب بهبود نفوذ داروها و کاهش مقاومت پوست میشود.
Electroporation: شامل ایمپالس های الکتریکی با ولتاژ بالا است که در زمان کوتاهی بر پوست وارد شده و موجب ایجاد سوراخ های موقتی بر سطح پوست میگردد.
Sonophoresis: به معنای استفاده از انرژی فراصوت با فرکانس پایین برای تخریب موقت لایهی چربی در پوست و ایجاد سوراخ های مایی برای عبور بهتر داروها است.
Micro-needles array: شامل از دست دادن موقتی سختی پوست تا زمانی است که خود پوست به¬طور طبیعی دوباره بازیابی و ترمیم شود [2].
• روش های شیمیایی
افزایش آبرسانی به پوست با استفاده از فرمولاسیون هایی مانند پمادها که مانع از دست رفتن آب از سطح پوست میشوند، یک نمونه از روش های شیمیایی برای بهبود دارورسانی به پوست است. نمونه ای دیگر استفاده از بهبوددهنده ها (enhancers) میباشد که شامل ترکیباتی نظیر آزون ها، الکل ها و اسیدهای چرب هستند و با کمک به تغییر ساختار پروتئینی غشا و یا افزایش انحلال دارو در پوست، موجب افزایش دارورسانی میگردند. مهم ترین عیب بهبوددهنده ها آن است که اغلب آنها موجب تحریک و ایجاد حساسیت در پوست و نیز آسیب به عملکرد طبیعی آن در طولانیمدت میشوند [2].
• سیستم های دارورسانی نوین
با کمک حاملهای نانو میتوان پایداری و بارگیری دارو را افزایش داد و امکان استفاده از داروهای آبدوست و آبگریز را فراهم کرد.
6- انواع نانوذرات بکار رفته در انتقال داروها از طریق پوست
• نانوذرات لیپیدی جامد (Solid lipid nanoparticles, SLNs)
ویژگی های اصلی این ساختارها پایداری فیزیکی، حفاظت داروی بارگیری شده از تخریب، هدفدرمانی برای سلول های خاص و زیست تخریبپذیر بودن آنها است [4].
روشهای ساخت این ذرات متفاوت است و شامل هموژنایز کردن داغ و سرد، میکروامولسیون، تبخیر حلال، امولسیون دوگانه و چند روش کمتر رایج دیگر میباشد که در مقالات دیگر به آنها اشاره شده است [4].
در بسیاری از مقالات از این ساختارها برای بارگیری داروهایی نظیر کلوتریمازول، ایزوترتینوئین، کورتون ها و ... استفاده شده است و نتایج حاصل در مجموع نشان دهندهی افزایش حضور دارو در موضع، کاهش دفعات مصرف، کاهش عوارض جانبی نظیر التهاب و آزادسازی کنترل شدهی دارو میباشد [4و2].
با وجود آنکه SLNها توانایی بارگیری دارو را دارند اما محدودیت¬هایی نیز برای ورود به بازار دارویی خواهند داشت از جمله:
محدودیت بارگیری دارو با توجه به محدودیت انحلال دارو در لیپید جامد
بیرون راندن دارو بر اثر تبدیل لیپید به فرم پایدار آن
غلظت کم ذرات در پراکندگی های مایی (از 1 تا حداکثر 30 درصد)
برای غلبه بر این محدودیت ها از حاملهای جدیدی به نام NLC استفاده شد [5].
• حاملهای لیپیدی با ساختار نانو (Nanostructured lipid carriers, NLCs)
تفاوت این ساختارها با SLN در آن است که احتمال کریستاله شدن این ذرات کمتر از SLN میباشد در نتیجه، یکی از معایب بزرگ ذکر شده برای SLN توسط NLC مرتفع گردیده است [1]. مفهوم NLC با کمک تبدیل لیپید به نانوذره و مفهوم SLN با تبدیل شدن لیپید مایع موجود در امولسیون روغن در آب به لیپید جامد شکل می گیرد. در NLC از مخلوط لیپید مایع و جامد استفاده میشود [5]. آزادسازی دارو از ساختارهای NLC توسط انتشار یا تخریب لیپید در بدن انجام می پذیرد. در مقالات پیشین به انواع شکل های SLN اشاره شد که شامل سه مدل زیر است:
(الف) ماتریکس همگن (homogeneous matrix) که اغلب توسط روش هموژنایز سرد ایجاد میشود.
(ب) پوستهی غنی از دارو (drug-enriched shell) که توسط روش هموژنایز داغ ایجاد میگردد.
(ج) هستهی غنی از دارو (drug-enriched core) نیز هنگامی ایجاد میشود که غلظت مادهی مورد نظر (دارو) بالا و به نقطهی اشباع نزدیک باشد. در این حالت در هنگام تبخیر حلال میزان محلولیت ماده کم شده و در مرکز ذره تجمع مییابد.
NLC نیز سه مدل ساختاری دارد:
(الف) مدل کریستال ناقص (imperfect crystal model): این مدل هنگامی که لیپیدهای جامد با تعداد کمی از روغن های مایع همراه میشوند، بهدست می آید.
(ب) مدل آمورف (amorphous model): این مدل نیز هنگامی که از لیپیدهای خاص مانند ایزوپروپیل میریستات (isopropylmyristate) استفاده شود حاصل میگردد زیرا این نوع لیپیدها نمیتوانند بعد از هموژنایز و خنک شدن مجددا به ساختار کریستالی تبدیل شوند.
(ج) مدل چندگانه (multiple model): این مدل نیز هنگامی ایجاد میشود که مخلوط لیپیدهای مایع و جامد به صورتی است که میزان محلولیت لیپید جامد افزایش می یابد. از این ساختار برای بارگیری چندگانه داروها استفاده میشود.
شکل 3- انواع مدل های بارگیری دارو در NLC و SLN از منبع [5]
• نانوذرات میسلی (Micellar nanoparticles, MNP)
در یک توضیح کلی، MNP یک نانوامولسیون چندفازی است. در یک سیستم MNP پنج ترکیب پایه وجود دارد: مادهی دارویی حلال پایدارکننده روغن و محیط مایی. هنگامی که این ترکیبات با هم مخلوط شوند مادهی فعال دارویی در یک یا چند قسمت میتواند قرار گیرد:
ذرات جامد
داخل میسل
در فاز روغنی
حل شده در محیط مایی یا حلال (شکل 4) [6].
شکل 4- انواع محل های قرارگیری دارو در داخل میسل ها [6]
این ساختارها هم داروهای محلول در آب و هم داروهای کم محلول را بارگیری میکنند. بسته به ویژگیهای فیزیکوشیمیایی دارو و دوز مورد نیاز، تا حدود 20 درصد بارگیری توسط این ساختارها گزارش شده است. حلال رایج در تهیهی MNP اتانول است، گرچه از حلالهای دیگری نظیر پروپیلن گلیکول، پلی اتیلن گلیکول های با وزن کم و متیل پیرولیدینون نیز استفاده میشود. فاز روغنی در حقیقت فاز داخلی امولسیون است که بسته به نوع دارو میتوان از این فاز نیز برای افزایش انحلال دارو استفاده نمود. فاز مایی نیز معمولا آب یا بافر با pH معین است. جدول زیر به برخی از داروهایی که با کمک فرمولاسیون MNP تهیه شده اند، اشاره می کند. ترکیبی با نام تجاری Estrasorb که حاوی داروی استرادیول است یک نمونه تجاری شده از میسل های حاوی دارو است که برای هورموندرمانی از آن استفاده میشود. این فرمولاسیون موجب آزادسازی تدریجی دارو در بدن شده و در مقایسه با فرمولاسیون هایی نظیر ژل و قرص خوراکی استرادیول نیمه عمر طولانی تری دارد [6].
جدول 1- برخی از داروهای بارگیری شده در ساختار میسل ها و فاز تحقیقاتی آنها [6]
• نانوذرات پلیمری
کاربرد این دسته از نانوذرات به اندازهی نانوذرات لیپیدی مانند SLN و NLC نیست. پلیمرهای طبیعی مانند پروتئین ها و پلی ساکاریدها نیز چندان برای ساخت مورد توجه نیستند زیرا برای خلوص آنها مشکلاتی وجود دارد. به علاوه برای ساخت نانوذرات پلیمری گاه از فرآیندهایی استفاده میشود که باعث تخریب دارو می گردد [2].
اغلب پلیمرهای بکار رفته سنتزی هستند و بیشتر از polyalkylcyanoacrylates، poly(glycolic acid)، poly(lactic acid) یا کوپلیمرهای آنها مثل
poly(lactide-co-glycolide)استفاده میشود. با کمک این ساختارها میتوان دارو را بهعنوان یک مخزن در داخل نانوذرات پلیمری نگهداری کرد و از آنها برای انتقال دارو استفاده نمود [2].
یک نمونهی استفادهی پوستی از نانوذرات پلیمری تولید کرم های ضد آفتاب با این فناوری است. اکتیل متوکسیسینامات (octyl methoxycinnamate, OMC) با کمک پلیمرهایی نظیر سلولزاستات فتالات و پلی کاپرولاکتون به صورت نانوذرات درمیآید و موجب افزایش میزان ماندگاری و اثرگذاری ضد آفتاب میگردد [7].
در تحقیقی دیگر با کمک نانوذرات پلیمری حاوی پلیمر polycaprolactone-poly ethyleneglycol و داروی ماینوکسیدیل مقدار غلظت بافتی به میزان 1.5 برابر افزایش یافته است [6].
ساختارهای دیگری از نانوذرات مانند لیپوزوم ها نیز در حال تحقیق برای بارگیری داروها به منظور دارورسانی به پوست هستند.
7- عبور نانوذرات از پوست
در بسیاری از تحقیقات نشان داده شده است که ذراتی در حد 100 تا 200 نانومتر قابلیت عبور از پوست را ندارند. با توجه به آنکه اندازهی منافذ پوست برای عبور بسیار کوچکتر است (در حدود 10 نانومتر) در نتیجه باید به فکر عوامل دیگری برای بهبود عبور نانوذرات به داخل پوست باشیم. البته ذرات یاد شده توانایی جذب از راه ضمائم پوستی نظیر فولیکول های مو را دارند.
یکی از این عوامل سورفاکتانت های استفاده شده در فرمولاسیون های نانوذرات مثل میسل ها است. سورفاکتانت ها میتوانند به عنوان بهبود دهنده عمل کرده و باعث افزایش نفوذ داروها به داخل پوست شوند [8].
به علاوه روشی دیگر برای عبور ذرات از سد پوست، میزان آب موجود در فرمولاسیون ها است که موجب ایجاد یک گرادیان آب از خلال لایه شاخی و ورود ذرات به لایه های بعدی پوست میگردد [8].
بحث و نتیجه گیری
موفقیت یک فرمولاسیون جدید بستگی به میزان انتقال دارو به بافت هدف مورد نظر به همراه عوارض کم و سهولت مصرف برای بیمار دارد. مصرف موضعی داروها دارای مزیت های زیادی نظیر کنترل آزادسازی دارو، همکاری بیشتر بیمار و سطح جذب بالا است. البته انتقال پوستی دارو نیازمند توجهات خاص به طبیعت و عملکرد محل اثر میباشد. باید به خاطر داشت که عملکرد اصلی پوست محافظت در برابر ورود مواد بیگانه است. در نتیجه ورود نانوذرات به پوست نیز مشکل خواهد بود. اما با بهینه سازی فرمولاسیون های نانوذرات میتوان باعث انتقال آنها به پوست و دارورسانی مناسب به بافت ها شد.
